Miasto jest historyczną stolicą Podlasia. Przepięknie położone na wysokiej nadbużańskiej skarpie, było już miejscem osadnictwa w VII wieku, o czym świadczą datujące się z tego okresu ślady archeologiczne (kurhany). Za domniemaną datę założenia grodu uważa się rok 1038. Później, w XII-XIII wieku, był on stolicą ruskiego księstwa drohickiego. W XIII wieku Drohiczyn należał także krótko do Mazowsza, był najeżdżany i niszczony, m.in. przez Tatarów i Litwinów, aż w końcu tego stulecia wszedł w skład Wielkiego Księstwa Litewskiego. Dwa wieki później - w 1498 roku - otrzymał prawa miejskie z rąk króla Aleksandra Jagiellończyka. Począwszy od 1513 roku, aż do rozbiorów Rzeczypospolitej miasto było stolicą województwa podlaskiego. Na mocy postanowień unii lubelskiej z 1569 roku Drohiczyn został wraz z całym Podlasiem włączony do Korony. W tym czasie przeżywał on największy rozkwit.
Okres pomyślnego rozwoju miasta przerwał "potop szwedzki". Pomimo tego, w następnym, XVIII stuleciu Drohiczyn zasłynął z dwóch znakomitych szkół - prowadzonej przez franciszkanów oraz z jezuickiego Collegium Nobillium. Niestety, upadek Rzeczypospolitej przyniósł także kres świetności Drohiczyna. W 1807 roku przebiegała tu granica pomiędzy Cesarstwem Rosyjskim, do którego włączono prawobrzeżną część miasta, a Księstwem Warszawskim, przy którym pozostała część lewobrzeżna. Po upadku Napoleona miasto weszło w skład Królestwa Polskiego, utworzonego w 1815 roku na mocy uchwał Kongresu Wiedeńskiego.
Dziś Drohiczyn pełni funkcje usługowo-handlowe dla okolicznych wsi, a ze względu na malownicze położenie jest też miejscowością letniskową. Tradycje drohiczyńskich szkół podtrzymują: Wyższe Seminarium Duchowne, szkoła podstawowa oraz liceum ogólnokształcące. Od 1991 Drohiczyn jest siedzibą diecezji drohiczyńskiej
W panoramie miasta wyróżnia się zabudowa dawnego kolegium jezuickiego.